Tomb of Annihilation forma parte de una serie de juegos basados en la famosa franquicia de Dungeons&Dragons. Todos estos juegos comparten el mismo sistema de juego, y varían en los enemigos, la campaña y los objetivos. En el caso de Tomb of Annihilation, la aventura nos lleva por una selva impenetrable llena de animales peligrosos y belicosos goblins tribales.

La mecánica del juego es muy sencilla, cada jugador llevará a un héroe con una raza y un trabajo, así tendremos un batidor humano, un paladín sáurido o una bardo felina. En cada caso, se seleccionarán una serie de cartas de poderes y utilidades de ese personaje, que pueden ser permanentes o de un único uso por aventura. Los héroes tendrán que ir explorando las losetas de terreno, so pena de recibir cartas de encuentro, normalmente perjudiciales.

El combate es tremendamente sencillo e igual para héroes que para monstruos. Cada héroe o monstruo tiene un valor llamado clase de armadura (AC), que será el número que hay que superar con una tirada de un dado de 20 caras para tener éxito en un ataque contra ese héroe/monstruo, y muchos de los poderes o armas, dan un bonificador a esa tirada. Si se supera la AC del objetivo, se hace el daño del arma, que decrementa los puntos de golpe (HP) del enemigo. Si los puntos de golpe de un monstruo llegan a 0, es derrotado, y si es un héroe quien llega a ese nivel, será curado. Esta curación podrá repetirse un número limitado de veces (normalmente 2), siendo partida perdida para los héroes si se excede ese límite.

Con una duración de alrededor de la hora por escenario, esta serie de juegos ofrecen un divertimento sin pretensiones con reglas sencillas y mucho azar.